मा प्रकाशित एक अध्ययन अनुसारसेल,अन्वेषकहरूले KRASG12C को लागि ARS-1602 भनिने एक विशिष्ट अवरोधक विकास गरेका छन् जसले मुसाहरूमा ट्युमर रिग्रेसनलाई प्रेरित गर्दछ।
"यस अध्ययनले विभो प्रमाण प्रदान गर्दछ कि उत्परिवर्ती KRAS लाई छनौट रूपमा लक्षित गर्न सकिन्छ, र ARS-1620 लाई KRASG12C-विशेष अवरोधकहरूको आशाजनक उपचारात्मक क्षमताको साथ नयाँ पुस्ताको प्रतिनिधित्वको रूपमा प्रकट गर्दछ," प्रख्यात प्रमुख लेखक, म्याथ्यू आर जेन्स, पीएचडी, वेलस्प्रिंग बायोसाइन्सेसबाट। स्यान डिएगो, CA, र सहकर्मीहरू।
KRAS उत्परिवर्तनहरू सबैभन्दा सामान्य रूपमा उत्परिवर्तित ओन्कोजीन हुन् र पूर्व अनुसन्धानले देखाएको छ कि लगभग 30% ट्युमरहरूमा RAS उत्परिवर्तनहरू हुन्छन्। विशिष्ट KRAS उत्परिवर्तनहरू विशिष्ट ट्यूमर प्रकारहरूमा हावी हुन्छन्। उदाहरणका लागि KRASG12C गैर-सानो सेल फोक्सोको क्यान्सर (NSCLC) मा एक प्रमुख उत्परिवर्तन हो, र यो प्यान्क्रियाटिक र कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमामा पनि पाइन्छ।
म्युटेन्ट KRAS लाई ट्युमोरिजेनेसिस र क्लिनिकल प्रतिरोधको केन्द्रीय चालकको रूपमा हाइलाइट गर्ने अनुसन्धानको व्यापकता र दशकहरूको बावजुद, उत्परिवर्ती KRAS एक जिद्दी लक्ष्य भएको छ।
विभिन्न प्रकारका रणनीतिहरूले KRAS लाई लक्षित गर्ने साना अणुहरू पहिचान गर्ने प्रयास गरेका छन्, तर तिनीहरूले कक्षहरूमा KRAS को सीमित दमनमा परिणाम दिएका छन्। यसले लेखकहरूलाई KRAS-विशिष्ट अवरोधकहरू सुधार गर्न कम्पाउन्ड डिजाइन गर्न उत्प्रेरित गर्यो, स्विच 2 पकेट (S-IIP) KRASG12C अवरोधकहरू समावेश गर्दछ जसले KRAS को GDP-बाउन्ड अवस्थासँग बाँध्छ र प्रतिक्रिया गर्दछ, यसलाई निष्क्रिय कन्फर्मेसनमा फसाउँछ।
प्रभावकारी हुनको लागि, अवरोधकको उच्च शक्ति र द्रुत बाध्यकारी गतिविज्ञान हुनुपर्छ। द्रुत न्यूक्लियोटाइड चक्रबाट गुज्रिरहेको KRAS को GDP-बाउन्ड निष्क्रिय अवस्था क्याप्चर गर्न पर्याप्त समयको लागि एक्सपोजर र अवधि कायम राख्न यसमा इष्टतम फार्माकोकाइनेटिक गुणहरू पनि हुनुपर्दछ।
अन्वेषकहरूले ARS-1620 लाई ड्रग-जस्तो गुणहरूसहित डिजाइन र संश्लेषित गरे, र पहिलो पुस्ताको यौगिकहरूमा सुधारिएको क्षमता। प्रभावकारिता र उत्परिवर्ती एलेलको साथ सेल लाइनहरूमा गतिविज्ञान त्यसपछि ट्युमरहरूमा KRAS-GTP रोक्न लक्ष्य कब्जा पर्याप्त थियो कि भनेर निर्धारण गर्न मूल्याङ्कन गरियो।
कोशिकाको वृद्धिको अवरोध, साथै गैर-विशिष्ट प्रतिक्रियाहरूको सम्भावना जसले विषाक्तताको सम्भावनालाई संकेत गर्न सक्छ, मूल्याङ्कन गरियो।
अन्तमा, भिभोमा लक्षित कब्जाको मूल्याङ्कन गर्न, मौखिक ARS-1620 मुसाहरूलाई KRAS p.G12C एकल खुराकको रूपमा, वा दैनिक 5 दिनको लागि स्थापित सबकुटेनियस xenograft मोडेलहरू दिइयो।
अन्वेषकहरूले रिपोर्ट गरे कि ARS-1620 ले ट्युमर वृद्धिलाई डोज- र समय-निर्भर रूपमा चिन्हित ट्यूमर प्रतिगमनको साथमा उल्लेखनीय रूपमा रोकेको छ।
मुसाहरूमा NSCLC सेल लाइनहरूको पाँच xenograft मोडेलहरूमा, सबै मोडेलहरूले दुई देखि तीन हप्ताको उपचार पछि प्रतिक्रिया देखाए, र पाँच मध्ये चारले ट्युमर वृद्धिको महत्त्वपूर्ण दमन प्रदर्शन गरे। थप रूपमा, ARS-1620 उपचार अवधिमा कुनै पनि क्लिनिकल विषाक्तताको साथ राम्रोसँग सहन गरिएको थियो।
"सामूहिक रूपमा, एनएससीएलसी मोडेलहरूमा एआरएस-1620 एकल एजेन्टको रूपमा व्यापक रूपमा प्रभावकारी छ भन्ने भिभो प्रमाणले p.G12C KRAS उत्परिवर्तन भएका बिरामीहरूको महत्त्वपूर्ण भागले KRASG12C-निर्देशित उपचारबाट फाइदा लिन सक्छ भन्ने अवधारणाको प्रमाण प्रदान गर्दछ," लेखकहरूले भने।
तिनीहरूले थपे कि ARS-1620 प्रत्यक्ष KRASG12C सानो अणु अवरोधक हो जुन शक्तिशाली, चयनात्मक, मौखिक रूपमा जैव उपलब्ध छ, र राम्रोसँग सहन सक्छ।
पोस्ट समय: मे-22-2018