ထုတ်ဝေသည့် လေ့လာမှုတစ်ခုအရ သိရသည်။ဆဲလ်၊သုတေသီများသည် KRASG12C အတွက် ARS-1602 ဟုခေါ်သော တိကျသော တားဆေးတစ်မျိုးကို ကြွက်များတွင် အကျိတ်များ ဆုတ်ယုတ်စေသော လှုံ့ဆော်ပေးသည့် တားဆေးတစ်မျိုးကို တီထွင်ခဲ့သည်။
"ဤလေ့လာမှုသည် မျိုးပြောင်း KRAS ကို ရွေးချယ်ပစ်မှတ်ထားနိုင်သည်ဟူသော vivo အထောက်အထားများကို ထောက်ပံ့ပေးပြီး ARS-1620 သည် အလားအလာရှိသော ကုထုံးဆိုင်ရာ အလားအလာရှိသော မျိုးဆက်သစ် KRASG12C-specific inhibitors များကို ကိုယ်စားပြုကြောင်း ပြသသည်" ဟု Wellspring Biosciences မှ ဦးဆောင်စာရေးဆရာ Matthew R Janes မှ PhD ၊ San Diego, CA နှင့် လုပ်ဖော်ကိုင်ဖက်များ။
KRAS ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် အဖြစ်များဆုံး oncogene များဖြစ်ပြီး အကျိတ်များ၏ 30% ခန့်တွင် RAS ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ ပါဝင်ကြောင်း ကြိုတင်သုတေသနပြုချက်များအရ သိရသည်။ တိကျသော KRAS ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် အကျိတ်အမျိုးအစားများအတွင်းတွင် လွှမ်းမိုးထားသည်။ ဥပမာ KRASG12C သည် သေးငယ်သောဆဲလ်မဟုတ်သော အဆုတ်ကင်ဆာ (NSCLC) တွင် မြင်သာထင်သာရှိသော ပြောင်းလဲမှုဖြစ်ပြီး ၎င်းကို ပန်ကရိယနှင့် အူမကြီး adenocarcinomas များတွင်လည်း တွေ့ရှိနိုင်သည်။
မျိုးတူ KRAS သည် tumorigenesis နှင့် ဆေးခန်းတွင် ခုခံမှု၏ ဗဟိုတွန်းအားအဖြစ် ပြောင်းလဲလာသော KRAS ကို မီးမောင်းထိုးပြပြီး ဆယ်စုနှစ်များစွာ သုတေသနပြုခဲ့သော်လည်း၊ မျိုးပြောင်း KRAS သည် ခေါင်းမာသောပစ်မှတ်ဖြစ်သည်။
နည်းဗျူဟာ အမျိုးမျိုးသည် KRAS ကို ပစ်မှတ်ထားသည့် သေးငယ်သော မော်လီကျူးများကို ဖော်ထုတ်ရန် ကြိုးပမ်းသော်လည်း ၎င်းတို့သည် ဆဲလ်များတွင် KRAS ၏ အကန့်အသတ်ကို ဖိနှိပ်မှုကို ဖြစ်ပေါ်စေခဲ့သည်။ ၎င်းသည် KRAS ၏ GDP ဘောင်အတွင်းမှ KRAS ၏ GDP ဘောင်နှင့် တုံ့ပြန်သည့်အခြေအနေနှင့် ပေါင်းစပ်ကာ တုံ့ပြန်သော switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C inhibitors အပါအဝင် KRAS-specific inhibitors များ တိုးတက်စေရန် ဒြပ်ပေါင်းတစ်ခုကို ဒီဇိုင်းရေးဆွဲရန် စာရေးသူအား လှုံ့ဆော်ခဲ့သည်။
ထိရောက်မှုရှိရန်၊ inhibitor သည် မြင့်မားသောအာနိသင်ရှိပြီး လျင်မြန်သော binding kinetics ရှိရပါမည်။ လျင်မြန်သော နျူကလီးအိုတိုက်စက်ဝန်းကို ဖြတ်သန်းနေသည့် KRAS ၏ GDP-ချည်နှောင်ထားသော မလှုပ်ရှားနိုင်သော အခြေအနေအား ဖမ်းယူရန်အတွက် ထိတွေ့မှုနှင့် ကြာချိန်ကို ထိန်းသိမ်းရန် အကောင်းဆုံးသော ဆေးဝါးဖော်စပ်ဂုဏ်သတ္တိများ ရှိရပါမည်။
စုံစမ်းစစ်ဆေးသူများသည် ARS-1620 အား ဆေးနှင့်တူသော ဂုဏ်သတ္တိများဖြင့် ဒီဇိုင်းထုတ်ကာ ပထမမျိုးဆက်ဒြပ်ပေါင်းများထက် အာနိသင် မြှင့်တင်ပေးခဲ့သည်။ ထို့နောက် အကျိတ်များတွင် KRAS-GTP ကို ဟန့်တားရန် ပစ်မှတ်နေရာယူမှုသည် လုံလောက်မှုရှိမရှိ ဆုံးဖြတ်ရန် ဆဲလ်လိုင်းများတစ်လျှောက် အကျိုးသက်ရောက်မှုနှင့် kinetics တို့ကို အကဲဖြတ်ခဲ့သည်။
ဆဲလ်ကြီးထွားမှုကို ဟန့်တားခြင်းအပြင် အဆိပ်သင့်မှုဖြစ်နိုင်ချေကို ညွှန်ပြနိုင်သည့် အတိအကျမဟုတ်သော တုံ့ပြန်မှုများ ဖြစ်နိုင်ခြေကိုလည်း အကဲဖြတ်ခဲ့သည်။
နောက်ဆုံးတွင်၊ vivo တွင် ပစ်မှတ်နေထိုင်မှုကို အကဲဖြတ်ရန်၊ KRAS p.G12C ကို တစ်ကြိမ်၊ သို့မဟုတ် နေ့စဉ် 5 ရက်ကြာ အရေပြားအောက်ပိုင်း xenograft မော်ဒယ်များဖြင့် ကြွက်များအား ပါးစပ် ARS-1620 ကို ပေးအပ်ခဲ့သည်။
စုံစမ်းစစ်ဆေးသူများသည် ARS-1620 အကျိတ်ကြီးထွားမှုကို သိသိသာသာ သိသိသာသာ အကျိတ်ပြန်လည်ဆုတ်ယုတ်စေသည့် ဆေးပမာဏနှင့် အချိန်ပေါ်မူတည်၍ အစီရင်ခံခဲ့သည်။
ကြွက်များရှိ NSCLC ဆဲလ်လိုင်းများ၏ xenograft မော်ဒယ်ငါးခုတွင်၊ မော်ဒယ်များအားလုံးသည် ကုသမှုကို နှစ်ပတ်မှ သုံးပတ်ကြာပြီးနောက် တုံ့ပြန်ခဲ့ပြီး ငါးခုတွင် လေးခုသည် အကျိတ်ကြီးထွားမှုကို သိသာထင်ရှားစွာ နှိမ်နင်းနိုင်ခဲ့သည်။ ထို့အပြင်၊ ARS-1620 သည် ကုသမှုကာလအတွင်း တွေ့ရှိရသော လက်တွေ့အဆိပ်သင့်မှုမရှိဘဲ ကောင်းစွာသည်းခံထားသည်။
"စုပေါင်းအားဖြင့်၊ ARS-1620 သည် NSCLC မော်ဒယ်များတွင် တစ်ခုတည်းသော အေးဂျင့်အဖြစ် ကျယ်ပြန့်စွာ ထိရောက်မှုရှိသည်ဟူသော vivo အထောက်အထားများသည် p.G12C KRAS ဗီဇပြောင်းလဲမှုများရှိသော လူနာများ၏ သိသာထင်ရှားသောအပိုင်းကို KRASG12C ညွှန်ကြားသည့်ကုထုံးများမှ အကျိုးကျေးဇူးခံစားရနိုင်သည်" ဟု စာရေးသူက ဆိုသည်။
ARS-1620 သည် တိုက်ရိုက် KRASG12C သေးငယ်သော မော်လီကျူး တားဆေးတစ်ခုဖြစ်ပြီး အစွမ်းထက်သော၊ ရွေးချယ်မှု၊ ပါးစပ်ဖြင့် ဇီဝရရှိနိုင်ပြီး ကောင်းစွာခံနိုင်ရည်ရှိကြောင်း ၎င်းတို့က ပြောကြားခဲ့သည်။
စာတိုက်အချိန်- မေ ၂၂-၂၀၁၈