Skont studju ppubblikat fiĊellula,riċerkaturi żviluppaw inibitur speċifiku għal KRASG12C imsejjaħ ARS-1602 li kkaġuna rigressjoni tat-tumur fil-ġrieden.
"Dan l-istudju jipprovdi evidenza in vivo li KRAS mutant jista 'jiġi mmirat b'mod selettiv, u jiżvela ARS-1620 bħala li jirrappreżenta ġenerazzjoni ġdida ta' inibituri speċifiċi għal KRASG12C b'potenzjal terapewtiku promettenti," innota l-awtur ewlieni, Matthew R Janes, PhD, minn Wellspring Biosciences f' San Diego, CA, u l-kollegi.
Mutazzjonijiet KRAS huma l-onkoġenu l-aktar komunement mutat u riċerka preċedenti wriet li madwar 30% tat-tumuri fihom mutazzjonijiet RAS. Mutazzjonijiet speċifiċi ta' KRAS jiddominaw f'tipi speċifiċi ta' tumuri. Pereżempju KRASG12C hija mutazzjoni predominanti fil-kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar (NSCLC), u jinstab ukoll fl-adenokarċinomi tal-frixa u tal-kolorektum.
Minkejja l-prevalenza u l-għexieren ta’ snin ta’ riċerka li tenfasizza l-KRAS mutant bħala mutur ċentrali tat-tumuriġenesi u r-reżistenza klinika, il-KRAS mutant kien mira iebsa.
Varjetà ta 'strateġiji ppruvaw jidentifikaw molekuli żgħar li jimmiraw għal KRAS, iżda rriżultaw f'soppressjoni limitata ta' KRAS fiċ-ċelloli. Dan immotiva lill-awturi biex jiddisinjaw kompost biex itejbu l-inibituri speċifiċi għal KRAS, inklużi l-inibituri KRASG12C tas-switch 2 pocket (S-IIP) li jorbtu u jirreaġixxu mal-istat marbut mal-PGD ta 'KRAS, jaqbduh f'konformazzjoni inattiva.
Biex ikun effettiv, l-inibitur għandu jkollu qawwa għolja u kinetika ta 'rbit rapidu. Għandu wkoll ikollu l-aħjar proprjetajiet farmakokinetiċi biex iżomm l-espożizzjoni u t-tul għal żmien twil biżżejjed biex jaqbad l-istat inattiv marbut mal-GDP ta’ KRAS li għaddej minn ċiklu rapidu tan-nukleotidi.
L-investigaturi ddisinjaw u sintetizzaw ARS-1620 bi proprjetajiet li jixbħu d-droga, u tejbu l-qawwa fuq il-komposti tal-ewwel ġenerazzjoni. L-effettività u l-kinetika tul il-linji taċ-ċelluli bl-allel mutant ġew imbagħad evalwati biex jiġi ddeterminat jekk l-okkupanza fil-mira biex tinibixxi KRAS-GTP fit-tumuri kinitx biżżejjed.
Ġew evalwati l-inibizzjoni tat-tkabbir taċ-ċelluli, kif ukoll il-possibbiltà ta' reazzjonijiet mhux speċifiċi li jistgħu jindikaw il-potenzjal għat-tossiċità.
Fl-aħħarnett, biex tiġi vvalutata l-okkupanza fil-mira in vivo, ARS-1620 orali ingħata lill-ġrieden b'mudelli stabbiliti ta 'xenograft taħt il-ġilda li jkollhom KRAS p.G12C bħala doża waħda, jew kuljum għal 5 ijiem.
L-investigaturi rrappurtaw li ARS-1620 inibixxi b'mod sinifikanti t-tkabbir tat-tumur b'mod dipendenti fuq id-doża u l-ħin b'rigressjoni tat-tumur immarkata.
F'ħames mudelli ta 'xenograft ta' linji taċ-ċelluli NSCLC fil-ġrieden, il-mudelli kollha rrispondew wara ġimgħatejn sa tliet ġimgħat ta 'trattament, u erbgħa mill-ħamsa wrew soppressjoni sinifikanti tat-tkabbir tat-tumur. Barra minn hekk, ARS-1620 kien ittollerat tajjeb mingħajr ebda tossiċità klinika osservata matul il-perjodu tat-trattament.
"Kollettivament, l-evidenza in vivo li ARS-1620 hija ġeneralment effikaċi bħala aġent wieħed fil-mudelli NSCLC tipprovdi prova ta 'kunċett li porzjon sinifikanti ta' pazjenti b'mutazzjonijiet p.G12C KRAS jistgħu jibbenefikaw minn terapiji diretti minn KRASG12C," iddikjaraw l-awturi.
Huma żiedu li ARS-1620 huwa inibitur dirett ta 'molekula żgħira KRASG12C li huwa qawwi, selettiv, bijodisponibbli oralment, u tollerat tajjeb.
Ħin tal-post: Mejju-22-2018