मध्ये प्रकाशित झालेल्या एका अभ्यासानुसारसेल,संशोधकांनी KRASG12C साठी ARS-1602 नावाचा एक विशिष्ट इनहिबिटर विकसित केला आहे जो उंदरांमध्ये ट्यूमर रिग्रेशनला प्रेरित करतो.
"हा अभ्यास विवो पुरावा प्रदान करतो की उत्परिवर्ती KRAS निवडकपणे लक्ष्यित केले जाऊ शकते, आणि ARS-1620 KRASG12C-विशिष्ट इनहिबिटरच्या नवीन पिढीचे आश्वासक उपचारात्मक क्षमता दर्शविते म्हणून प्रकट करते," प्रख्यात प्रमुख लेखक, मॅथ्यू आर जेन्स, पीएचडी, वेलस्प्रिंग बायोसायन्समधील सॅन दिएगो, सीए आणि सहकारी.
KRAS उत्परिवर्तन हे सर्वात सामान्यपणे उत्परिवर्तित ऑन्कोजीन आहेत आणि पूर्वीच्या संशोधनात असे दिसून आले आहे की अंदाजे 30% ट्यूमरमध्ये RAS उत्परिवर्तन असतात. विशिष्ट केआरएएस उत्परिवर्तन विशिष्ट ट्यूमर प्रकारांमध्ये वर्चस्व गाजवतात. उदाहरणार्थ KRASG12C हे नॉन-स्मॉल सेल लंग कॅन्सर (NSCLC) मध्ये एक प्रमुख उत्परिवर्तन आहे आणि ते स्वादुपिंड आणि कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमामध्ये देखील आढळते.
ट्यूमरिजेनेसिस आणि क्लिनिकल प्रतिकारशक्तीचे मध्यवर्ती चालक म्हणून उत्परिवर्ती KRAS ठळक करणारे संशोधन आणि अनेक दशके असूनही, उत्परिवर्ती KRAS हे एक हट्टी लक्ष्य आहे.
विविध रणनीतींनी KRAS ला लक्ष्य करणारे लहान रेणू ओळखण्याचा प्रयत्न केला आहे, परंतु त्यांचा परिणाम पेशींमध्ये KRAS चे मर्यादित दडपशाही करण्यात आले आहे. याने लेखकांना KRAS-विशिष्ट इनहिबिटर सुधारण्यासाठी एक कंपाऊंड डिझाइन करण्यास प्रवृत्त केले, ज्यामध्ये स्विच 2 पॉकेट (S-IIP) KRASG12C इनहिबिटरचा समावेश आहे जे KRAS च्या GDP-बद्ध स्थितीशी बांधील आहेत आणि त्यावर प्रतिक्रिया देतात आणि त्यास निष्क्रिय स्वरूपामध्ये अडकवतात.
प्रभावी होण्यासाठी, इनहिबिटरमध्ये उच्च सामर्थ्य आणि जलद बंधनकारक गतीशीलता असणे आवश्यक आहे. वेगवान न्यूक्लियोटाइड चक्रातून जात असलेल्या KRAS ची जीडीपी-बद्ध निष्क्रिय स्थिती कॅप्चर करण्यासाठी दीर्घकाळापर्यंत एक्सपोजर आणि कालावधी राखण्यासाठी त्यात इष्टतम फार्माकोकिनेटिक गुणधर्म असणे आवश्यक आहे.
अन्वेषकांनी ARS-1620 ची रचना आणि संश्लेषण औषधासारख्या गुणधर्मांसह केले आणि पहिल्या पिढीतील संयुगांपेक्षा सामर्थ्य सुधारले. ट्यूमरमध्ये KRAS-GTP प्रतिबंधित करण्यासाठी लक्ष्य व्याप्ती पुरेसे आहे की नाही हे निर्धारित करण्यासाठी उत्परिवर्ती ऍलीलसह सेल लाईन्सवरील परिणामकारकता आणि गतीशास्त्राचे मूल्यांकन केले गेले.
पेशींच्या वाढीस प्रतिबंध, तसेच विषारीपणाची संभाव्यता दर्शवू शकतील अशा गैर-विशिष्ट प्रतिक्रियांच्या संभाव्यतेचे मूल्यांकन केले गेले.
शेवटी, विवोमधील लक्ष्य व्याप्तीचे मूल्यांकन करण्यासाठी, KRAS p.G12C असलेले स्थापित त्वचेखालील झेनोग्राफ्ट मॉडेल्ससह उंदरांना ओरल ARS-1620 एकच डोस म्हणून किंवा दररोज 5 दिवसांसाठी देण्यात आले.
तपासकर्त्यांनी नोंदवले की ARS-1620 ने चिन्हांकित ट्यूमर रिग्रेशनसह डोस- आणि वेळेवर अवलंबून असलेल्या ट्यूमरच्या वाढीस लक्षणीय प्रतिबंध केला.
उंदरांमधील NSCLC सेल लाईन्सच्या पाच झेनोग्राफ्ट मॉडेल्समध्ये, सर्व मॉडेल्सनी दोन ते तीन आठवड्यांच्या उपचारानंतर प्रतिसाद दिला आणि पाचपैकी चार ट्यूमरच्या वाढीस महत्त्वपूर्ण दडपशाही दर्शवितात. याव्यतिरिक्त, एआरएस-1620 उपचार कालावधीत कोणतेही क्लिनिकल विषाक्तता न पाळता चांगले सहन केले गेले.
“एकत्रितपणे, एनएससीएलसी मॉडेल्समध्ये एआरएस-1620 एकल एजंट म्हणून व्यापकपणे प्रभावी असल्याचा इन व्हिव्हो पुरावा या संकल्पनेचा पुरावा देतो की p.G12C KRAS उत्परिवर्तन असलेल्या रुग्णांच्या लक्षणीय भागाला KRASG12C-निर्देशित उपचारांचा फायदा होऊ शकतो,” लेखकांनी सांगितले.
त्यांनी जोडले की ARS-1620 हा थेट KRASG12C लहान रेणू अवरोधक आहे जो शक्तिशाली, निवडक, मौखिकरित्या जैवउपलब्ध आणि चांगल्या प्रकारे सहन केला जातो.
पोस्ट वेळ: मे-22-2018