ARS-1620: KRAS-മ്യൂട്ടൻ്റ് ക്യാൻസറുകൾക്കുള്ള ഒരു പുതിയ ഇൻഹിബിറ്റർ

ൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച ഒരു പഠനമനുസരിച്ച്സെൽ,ഗവേഷകർ KRASG12C-യ്‌ക്കായി ARS-1602 എന്ന പ്രത്യേക ഇൻഹിബിറ്റർ വികസിപ്പിച്ചെടുത്തിട്ടുണ്ട്, ഇത് എലികളിൽ ട്യൂമർ റിഗ്രഷൻ ഉണ്ടാക്കുന്നു.

"മ്യൂട്ടൻ്റ് KRAS-നെ തിരഞ്ഞെടുത്ത് ടാർഗെറ്റുചെയ്യാനാകുമെന്നതിന് ഈ പഠനം വിവോ തെളിവുകൾ നൽകുന്നു, കൂടാതെ ARS-1620 ഒരു പുതിയ തലമുറ KRASG12C- നിർദ്ദിഷ്ട ഇൻഹിബിറ്ററുകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു, അത് വാഗ്ദാനമായ ചികിത്സാ സാധ്യതകളോടെയാണ്," വെൽസ്പ്രിംഗ് ബയോസയൻസസിൽ നിന്നുള്ള പ്രമുഖ എഴുത്തുകാരൻ മാത്യു ആർ ജെയ്ൻസ്, പിഎച്ച്ഡി അഭിപ്രായപ്പെട്ടു. സാൻ ഡീഗോ, സിഎ, സഹപ്രവർത്തകർ.

KRAS മ്യൂട്ടേഷനുകളാണ് ഏറ്റവും സാധാരണമായി പരിവർത്തനം ചെയ്യപ്പെട്ട ഓങ്കോജീൻ, ഏകദേശം 30% മുഴകളിൽ RAS മ്യൂട്ടേഷനുകൾ അടങ്ങിയിട്ടുണ്ടെന്ന് മുൻ ഗവേഷണങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. നിർദ്ദിഷ്ട KRAS മ്യൂട്ടേഷനുകൾ നിർദ്ദിഷ്ട ട്യൂമർ തരങ്ങളിൽ ആധിപത്യം പുലർത്തുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന് KRASG12C നോൺ-സ്മോൾ സെൽ ലംഗ് ക്യാൻസറിലെ (NSCLC) ഒരു പ്രധാന മ്യൂട്ടേഷനാണ്, കൂടാതെ ഇത് പാൻക്രിയാറ്റിക്, കൊളോറെക്റ്റൽ അഡിനോകാർസിനോമകളിലും കാണപ്പെടുന്നു.

ട്യൂമറിജെനിസിസിൻ്റെയും ക്ലിനിക്കൽ പ്രതിരോധത്തിൻ്റെയും ഒരു കേന്ദ്ര ഡ്രൈവറായി മ്യൂട്ടൻ്റ് KRAS ഉയർത്തിക്കാട്ടുന്ന വ്യാപനവും പതിറ്റാണ്ടുകളായി ഗവേഷണവും ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, മ്യൂട്ടൻ്റ് KRAS ഒരു ധാർഷ്ട്യമുള്ള ലക്ഷ്യമാണ്.

KRAS-നെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന ചെറിയ തന്മാത്രകളെ തിരിച്ചറിയാൻ പലതരം തന്ത്രങ്ങൾ ശ്രമിച്ചിട്ടുണ്ട്, പക്ഷേ അവ കോശങ്ങളിലെ KRAS-നെ പരിമിതമായ അടിച്ചമർത്തലിന് കാരണമായി. ഇത് KRAS-നിർദ്ദിഷ്‌ട ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിനായി ഒരു സംയുക്തം രൂപകൽപ്പന ചെയ്യാൻ രചയിതാക്കളെ പ്രേരിപ്പിച്ചു, സ്വിച്ച് 2 പോക്കറ്റ് (S-IIP) KRASG12C ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ഉൾപ്പെടെ, അത് KRAS-ൻ്റെ GDP-ബൗണ്ട് സ്റ്റേറ്റുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും പ്രതികരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.

ഫലപ്രദമാകണമെങ്കിൽ, ഇൻഹിബിറ്ററിന് ഉയർന്ന ശക്തിയും ദ്രുതഗതിയിലുള്ള ബൈൻഡിംഗ് ചലനാത്മകതയും ഉണ്ടായിരിക്കണം. ദ്രുതഗതിയിലുള്ള ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് സൈക്കിളിന് വിധേയമാകുന്ന KRAS-ൻ്റെ GDP-ബന്ധിത നിഷ്‌ക്രിയാവസ്ഥ പിടിച്ചെടുക്കുന്നതിന് ദീർഘനേരം എക്സ്പോഷറും ദൈർഘ്യവും നിലനിർത്തുന്നതിന് ഇതിന് ഒപ്റ്റിമൽ ഫാർമക്കോകിനറ്റിക് ഗുണങ്ങളും ഉണ്ടായിരിക്കണം.

അന്വേഷകർ എആർഎസ്-1620 രൂപകല്പന ചെയ്യുകയും സമന്വയിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു, കൂടാതെ മയക്കുമരുന്ന് പോലുള്ള ഗുണങ്ങളോടെയും ആദ്യ തലമുറ സംയുക്തങ്ങളെക്കാൾ മെച്ചപ്പെട്ട ശക്തിയും. ട്യൂമറുകളിൽ KRAS-GTP തടയാൻ ടാർഗെറ്റ് ഒക്യുപെൻസി മതിയോ എന്ന് നിർണ്ണയിക്കാൻ മ്യൂട്ടൻ്റ് അല്ലീലുള്ള സെൽ ലൈനുകളിലുടനീളം ഫലപ്രാപ്തിയും ചലനാത്മകതയും വിലയിരുത്തി.

കോശവളർച്ച തടയുന്നതും വിഷാംശത്തിൻ്റെ സാധ്യതയെ സൂചിപ്പിക്കുന്ന നിർദ്ദിഷ്ടമല്ലാത്ത പ്രതിപ്രവർത്തനങ്ങളുടെ സാധ്യതയും വിലയിരുത്തി.

അവസാനമായി, വിവോയിലെ ടാർഗെറ്റ് ഒക്യുപ്പൻസി വിലയിരുത്താൻ, ഓറൽ ARS-1620, KRAS p.G12C ഒരു ഒറ്റ ഡോസായി അല്ലെങ്കിൽ ദിവസേന 5 ദിവസത്തേക്കുള്ള സ്ഥാപിത സബ്ക്യുട്ടേനിയസ് സെനോഗ്രാഫ്റ്റ് മോഡലുകളുള്ള എലികൾക്ക് നൽകി.

ARS-1620 ട്യൂമർ വളർച്ചയെ ഒരു ഡോസിലും സമയബന്ധിതമായും അടയാളപ്പെടുത്തിയ ട്യൂമർ റിഗ്രഷനിലൂടെ ഗണ്യമായി തടഞ്ഞുവെന്ന് അന്വേഷകർ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു.

എലികളിലെ എൻഎസ്‌സിഎൽസി സെൽ ലൈനുകളുടെ അഞ്ച് സെനോഗ്രാഫ്റ്റ് മോഡലുകളിൽ, എല്ലാ മോഡലുകളും രണ്ടോ മൂന്നോ ആഴ്ച ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം പ്രതികരിച്ചു, കൂടാതെ അഞ്ചിൽ നാലെണ്ണം ട്യൂമർ വളർച്ചയെ ഗണ്യമായി അടിച്ചമർത്തുന്നു. കൂടാതെ, ചികിത്സ കാലയളവിൽ നിരീക്ഷിച്ച ക്ലിനിക്കൽ വിഷബാധയില്ലാതെ ARS-1620 നന്നായി സഹിച്ചു.

“മൊത്തത്തിൽ, എൻഎസ്‌സിഎൽസി മോഡലുകളിലുടനീളം ഒരൊറ്റ ഏജൻ്റ് എന്ന നിലയിൽ ARS-1620 വിശാലമായി ഫലപ്രദമാണെന്നതിൻ്റെ ഇൻ വിവോ തെളിവുകൾ, p.G12C KRAS മ്യൂട്ടേഷനുകളുള്ള രോഗികളുടെ ഒരു പ്രധാന ഭാഗം KRASG12C- സംവിധാനം ചെയ്ത ചികിത്സകളിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം നേടിയേക്കാം എന്ന ആശയത്തിൻ്റെ തെളിവ് നൽകുന്നു,” രചയിതാക്കൾ പറഞ്ഞു.

ARS-1620 ഒരു നേരിട്ടുള്ള KRASG12C ചെറിയ മോളിക്യൂൾ ഇൻഹിബിറ്ററാണെന്നും അത് ശക്തിയേറിയതും തിരഞ്ഞെടുത്തതും വാമൊഴിയായി ജൈവ ലഭ്യതയുള്ളതും നന്നായി സഹിക്കാവുന്നതുമാണ്.