Според една студија објавена воЌелија,Истражувачите развија специфичен инхибитор за KRASG12C наречен ARS-1602 кој индуцираше регресија на туморот кај глувците.
„Оваа студија обезбедува ин виво докази дека мутантот KRAS може селективно да биде насочен и открива ARS-1620 како претставува нова генерација на KRASG12C-специфични инхибитори со ветувачки терапевтски потенцијал“, истакна водечкиот автор, Метју Р Џејнс, д-р, од Wellspring Biosciences во Сан Диего, Калифорнија и колегите.
KRAS мутациите се најчесто мутираниот онкоген и претходните истражувања покажаа дека приближно 30% од туморите содржат RAS мутации. Специфичните мутации на KRAS доминираат кај одредени типови тумори. На пример, KRASG12C е доминантна мутација кај неситноклеточниот карцином на белите дробови (NSCLC), а се наоѓа и кај панкреасните и колоректалните аденокарциноми.
И покрај распространетоста и децениските истражувања кои го истакнуваат мутантот KRAS како централен двигател на туморигенезата и клиничката отпорност, мутантот KRAS е тврдоглава цел.
Различни стратегии се обидоа да идентификуваат мали молекули кои го таргетираат KRAS, но тие резултираа со ограничена супресија на KRAS во клетките. Ова ги мотивирало авторите да дизајнираат соединение за подобрување на KRAS-специфичните инхибитори, вклучувајќи ги и инхибиторите со 2 џеб (S-IIP) KRASG12C кои се врзуваат и реагираат со состојбата на KRAS врзана за БДП, заробувајќи ја во неактивна конформација.
За да биде ефективен, инхибиторот мора да има висока јачина и брза кинетика на врзување. Исто така, мора да има оптимални фармакокинетски својства за да ја одржува изложеноста и времетраењето доволно долго за да ја долови неактивната состојба на KRAS поврзана со БДП што поминува низ брз нуклеотиден циклус.
Истражувачите дизајнираа и синтетизираа ARS-1620 со својства слични на лекови и ја подобрија моќта во однос на соединенијата од првата генерација. Ефективноста и кинетиката низ клеточните линии со мутантниот алел потоа беа проценети за да се утврди дали зафаќањето на целта за да се инхибира KRAS-GTP кај туморите е доволно.
Беше евалуирана инхибицијата на клеточниот раст, како и можноста за неспецифични реакции кои би можеле да укажат на потенцијал за токсичност.
Конечно, за да се процени зафатеноста на целта in vivo, орален ARS-1620 беше даден на глувци со воспоставени модели на поткожни ксенографти кои носат KRAS p.G12C како единечна доза, или дневно во тек на 5 дена.
Истражувачите објавија дека ARS-1620 значително го инхибира растот на туморот на начин зависен од дозата и времето со изразена регресија на туморот.
Во пет модели на ксенографт на клеточни линии на NSCLC кај глувци, сите модели реагираа по две до три недели третман, а четири од пет покажаа значително потиснување на растот на туморот. Покрај тоа, ARS-1620 беше добро толериран без забележана клиничка токсичност во текот на периодот на лекување.
„Колективно, in vivo доказите дека ARS-1620 е широко ефикасен како единствен агенс во моделите на NSCLC обезбедуваат доказ за концептот дека значителен дел од пациентите со p.G12C KRAS мутации може да имаат корист од терапии насочени кон KRASG12C“, велат авторите.
Тие додадоа дека ARS-1620 е директен KRASG12C инхибитор на мали молекули кој е моќен, селективен, орално биодостапен и добро толериран.
Време на објавување: Мај-22-2018