No enger Etude publizéiert amZell,Fuerscher hunn e spezifeschen Inhibitor fir KRASG12C genannt ARS-1602 entwéckelt, deen Tumorregressioun bei Mais induzéiert huet.
"Dës Studie liwwert in vivo Beweiser datt mutant KRAS selektiv gezielt ka ginn, a weist ARS-1620 als representéiert eng nei Generatioun vu KRASG12C-spezifesche Inhibitoren mat villverspriechend therapeutescht Potenzial", bemierkt de Lead Autor, Matthew R Janes, PhD, vu Wellspring Biosciences an San Diego, CA, a Kollegen.
KRAS Mutatiounen sinn déi meescht mutéiert Onkogen a fréier Fuerschung huet gewisen datt ongeféier 30% vun Tumoren RAS Mutatiounen enthalen. Spezifesch KRAS Mutatiounen dominéieren bannent spezifeschen Tumorarten. Zum Beispill KRASG12C ass eng predominant Mutatioun am net-klengzellen Lungenkrebs (NSCLC), an et gëtt och a Bauchspeicheldrüs a kolorektalen Adenokarzinome fonnt.
Trotz der Prävalenz a Joerzéngte vun der Fuerschung, déi mutant KRAS als zentrale Chauffeur vun der Tumorigenese a klinescher Resistenz ervirhiewt, war mutant KRAS en haartnäckege Zil.
Eng Vielfalt vu Strategien hu probéiert kleng Moleküle z'identifizéieren déi KRAS zielen, awer si hunn zu enger limitéierter Ënnerdréckung vu KRAS an Zellen gefouert. Dëst huet d'Autoren motivéiert fir eng Verbindung ze designen fir KRAS-spezifesch Inhibitoren ze verbesseren, dorënner de Switch 2 Pocket (S-IIP) KRASG12C Inhibitoren, déi sech un de BIP-gebonnenen Zoustand vu KRAS binden a reagéieren, an et an enger inaktiver Konformatioun fangen.
Fir effektiv ze sinn, muss den Inhibitor héich Potenz a séier Bindekinetik hunn. Et muss och optimal pharmakokinetesch Eegeschaften hunn fir d'Belaaschtung an d'Dauer fir eng laang genuch Zäit z'erhalen fir de PIB-gebonnenen inaktiven Zoustand vu KRAS z'erreechen, deen e schnelle Nukleotidzyklus erfaasst.
D'Enquêteuren entworf a synthetiséiert ARS-1620 mat Drogen-ähnlechen Eegeschaften, a verbessert Potenz iwwer éischt Generatioun Verbindungen. Effektivitéit a Kinetik iwwer Zelllinne mat der mutant Allele goufen duerno bewäert fir festzestellen ob Zilbesetzung fir KRAS-GTP an Tumoren ze hemmen genuch war.
Inhibitioun vum Zellwachstum, souwéi d'Méiglechkeet vun net-spezifesche Reaktiounen, déi d'Potenzial fir Toxizitéit uginn, goufen bewäert.
Schlussendlech, fir Zilbesetzung in vivo ze bewäerten, gouf mëndlech ARS-1620 fir Mais mat etabléierten subkutane xenograft Modeller gegeben, déi KRAS p.G12C als eenzeg Dosis droen, oder all Dag fir 5 Deeg.
D'Enquêteuren hunn gemellt datt ARS-1620 den Tumorwachstum wesentlech hemmt op enger Dosis- an Zäit-ofhängeg Manéier mat markéierter Tumorregressioun.
A fënnef xenograft Modeller vun NSCLC Zell Linnen an Mais, all Modeller reagéiert no zwou bis dräi Wochen Behandlung, a véier vun de fënnef weisen bedeitend Ënnerdréckung vun entholl Wuesstem. Zousätzlech war ARS-1620 gutt toleréiert ouni observéiert klinesch Toxizitéit während der Behandlungsperiod.
"Kollektiv, de in vivo Beweis datt ARS-1620 breet effizient ass als eenzegen Agent iwwer NSCLC Modeller stellt Beweis vum Konzept datt e groussen Deel vu Patienten mat p.G12C KRAS Mutatiounen vu KRASG12C geriichtte Therapien profitéiere kënnen", soten d'Auteuren.
Si hunn bäigefüügt datt ARS-1620 en direkten KRASG12C klenge Molekül Inhibitor ass, dee potent, selektiv, mëndlech bioverfügbar a gutt toleréiert ass.
Post Zäit: méi-22-2018