жылы жарыяланган изилдөөгө ылайыкклетка,изилдөөчүлөр KRASG12C үчүн ARS-1602 деп аталган спецификалык ингибиторун иштеп чыгышты, ал чычкандарда шишик регрессиясын жаратты.
"Бул изилдөө мутанттык KRAS тандап максаттуу болушу мүмкүн экенин in vivo далилдер менен камсыз кылат жана келечектүү терапиялык потенциалы бар KRASG12C-спецификалык ингибиторлордун жаңы муунун өкүлү катары ARS-1620 ачып берет", - деп белгиледи жетектөөчү автор, Мэтью Р Джейнс, Wellspring Biosciences компаниясынан PhD. Сан-Диего, CA жана кесиптештери.
КРАС мутациялары эң кеңири таралган мутацияланган онкоген жана мурунку изилдөөлөр көрсөткөндөй, шишиктердин болжол менен 30% RAS мутациясын камтыйт. Белгилүү бир шишик түрлөрүнүн ичинде өзгөчө KRAS мутациялары басымдуулук кылат. Мисалы, KRASG12C өпкөнүн майда эмес клетка рагында (NSCLC) басымдуу мутация болуп саналат, ошондой эле уйку безинин жана колоректалдык аденокарциномаларда да кездешет.
Мутантты KRAS шишик пайда кылуунун жана клиникалык туруктуулуктун борбордук кыймылдаткычы катары баса белгилеген изилдөөлөрдүн таралышына жана ондогон жылдарга карабастан, мутант КРАС өжөр бута болуп калды.
Ар кандай стратегиялар КРАСга багытталган кичинекей молекулаларды аныктоого аракет кылышкан, бирок алар клеткаларда КРАСтын чектелген басылышына алып келген. Бул авторлорду KRAS спецификалык ингибиторлорун, анын ичинде KRAS ИДПга байланышкан абалына байланышып, аны активдүү эмес конформацияда кармап турган 2 чөнтөк (S-IIP) KRASG12C ингибиторлорун жакшыртуу үчүн кошулманы иштеп чыгууга түрткү берди.
Натыйжалуу болушу үчүн ингибитор жогорку потенциалга жана тез байланыш кинетикасына ээ болушу керек. Ошондой эле тез нуклеотиддик циклден өтүп жаткан КРАСтын ИДПга байланыштуу активдүү эмес абалын кармап туруу үчүн экспозицияны жана узактыгын сактоо үчүн оптималдуу фармакокинетикалык касиеттерге ээ болушу керек.
Иликтөөчүлөр ARS-1620ны дарыга окшош касиетке ээ кылып иштеп чыгышкан жана синтездеген жана биринчи муундагы кошулмаларга салыштырмалуу потенциалды жакшыртышкан. Мутанттык аллел менен клетка линиялары боюнча эффективдүүлүктү жана кинетиканы шишиктерде KRAS-GTP бөгөт коюу үчүн максаттуу ээлөө жетиштүү экендигин аныктоо үчүн бааланган.
Клеткалардын өсүшүнө бөгөт коюу, ошондой эле ууландыргычтыктын потенциалын көрсөтө турган спецификалык эмес реакциялардын мүмкүнчүлүгү бааланган.
Акыр-аягы, in vivo максаттуу ээлөө баалоо үчүн, оозеки ARS-1620 бир дозасы катары, же 5 күн бою KRAS p.G12C алып белгиленген тери астындагы ксенотрансферт моделдери менен чычкандарга берилди.
Тергөөчүлөр ARS-1620 шишиктин регрессиясы менен дозага жана убакытка көз каранды түрдө шишиктин өсүшүнө олуттуу тоскоол болгонун билдиришти.
Чычкандардагы NSCLC клетка линияларынын беш ксеногранттык моделдеринде бардык моделдер эки-үч жумалык дарылоодон кийин жооп беришти жана бешөөнүн төртөө шишиктин өсүшүн олуттуу басууну көрсөтүштү. Мындан тышкары, ARS-1620 дарылоо мезгилинде эч кандай байкалган клиникалык уулуулугу менен жакшы жол берилген.
"Биргелешип, ARS-1620 NSCLC моделдеринде бирдиктүү агент катары кеңири натыйжалуу экендигинин in vivo далилдери p.G12C KRAS мутациялары менен ооруган бейтаптардын олуттуу бөлүгү KRASG12C багытталган терапиядан пайда көрүшү мүмкүн деген түшүнүктүн далилин берет", - деп белгилешти авторлор.
Алар ARS-1620 күчтүү, тандалма, оозеки биожеткиликтүү жана жакшы чыдамдуу болгон түздөн-түз KRASG12C кичинекей молекуласынын ингибитору экенин кошумчалады.
Билдирүү убактысы: 22-май-2018-жыл