에 발표된 연구에 따르면셀,연구자들은 생쥐에서 종양 퇴행을 유도하는 ARS-1602라는 KRASG12C에 대한 특정 억제제를 개발했습니다.
"이 연구는 돌연변이 KRAS가 선택적으로 표적화될 수 있다는 생체 내 증거를 제공하고 ARS-1620이 유망한 치료 잠재력을 가진 차세대 KRASG12C 특정 억제제를 대표한다는 것을 보여줍니다."라고 Wellspring Biosciences의 수석 저자인 Matthew R Janes 박사는 말했습니다. 캘리포니아주 샌디에고와 동료들.
KRAS 돌연변이는 가장 흔하게 변이되는 종양유전자이며, 이전 연구에 따르면 종양의 약 30%가 RAS 돌연변이를 포함하는 것으로 나타났습니다. 특정 KRAS 돌연변이는 특정 종양 유형 내에서 지배적입니다. 예를 들어 KRASG12C는 비소세포폐암(NSCLC)에서 우세한 돌연변이이며 췌장 및 대장 선암종에서도 발견됩니다.
돌연변이 KRAS가 종양 형성 및 임상 저항의 핵심 동인임을 강조하는 수십 년간의 연구와 유병률에도 불구하고, 돌연변이 KRAS는 완고한 표적이었습니다.
KRAS를 표적으로 하는 소분자를 확인하기 위한 다양한 전략이 시도되었지만, 그 결과 세포에서 KRAS가 제한적으로 억제되었습니다. 이로 인해 저자는 KRAS의 GDP 결합 상태에 결합하고 반응하여 이를 비활성 형태로 가두는 스위치 2 포켓(S-IIP) KRASG12C 억제제를 포함하여 KRAS 특이적 억제제를 개선하는 화합물을 설계하게 되었습니다.
효과적이려면 억제제가 높은 효능과 빠른 결합 동역학을 가져야 합니다. 또한 빠른 뉴클레오티드 주기를 겪고 있는 KRAS의 GDP 결합 비활성 상태를 포착할 수 있을 만큼 충분한 시간 동안 노출과 지속 기간을 유지하기 위한 최적의 약동학적 특성을 가져야 합니다.
연구자들은 약물과 유사한 특성을 지닌 ARS-1620을 설계하고 합성했으며 1세대 화합물에 비해 효능이 향상되었습니다. 그런 다음 돌연변이 대립유전자가 있는 세포주 전체에 대한 효과 및 동역학을 평가하여 종양에서 KRAS-GTP를 억제하는 표적 점유가 충분한지 여부를 결정했습니다.
세포 성장의 억제뿐만 아니라 독성 가능성을 나타낼 수 있는 비특이적 반응의 가능성도 평가되었습니다.
마지막으로 생체 내 표적 점유율을 평가하기 위해 KRAS p.G12C를 보유하는 확립된 피하 이종 이식 모델이 있는 마우스에 경구 ARS-1620을 단일 용량으로 또는 5일 동안 매일 투여했습니다.
연구자들은 ARS-1620이 현저한 종양 퇴행과 함께 용량 및 시간 의존 방식으로 종양 성장을 유의하게 억제했다고 보고했습니다.
쥐의 NSCLC 세포주의 5개 이종이식 모델에서 모든 모델은 치료 2~3주 후에 반응했으며 5개 중 4개는 종양 성장이 상당히 억제된 것으로 나타났습니다. 또한, ARS-1620은 치료 기간 동안 임상적 독성이 관찰되지 않아 내약성이 뛰어났습니다.
"총체적으로, ARS-1620이 NSCLC 모델 전반에 걸쳐 단일 제제로서 광범위하게 효과적이라는 생체 내 증거는 p.G12C KRAS 돌연변이가 있는 환자의 상당 부분이 KRASG12C 지정 치료법의 혜택을 받을 수 있다는 개념의 증거를 제공합니다."라고 저자는 말했습니다.
그들은 ARS-1620이 강력하고 선택적이며 경구적으로 생물학적으로 이용 가능하고 내약성이 좋은 직접적인 KRASG12C 소분자 억제제라고 덧붙였습니다.
게시 시간: 2018년 5월 22일