жарияланған зерттеуге сәйкесжасуша,зерттеушілер KRASG12C үшін ARS-1602 деп аталатын арнайы ингибитор әзірледі, ол тышқандарда ісік регрессиясын тудырды.
«Бұл зерттеу мутантты KRAS таңдамалы түрде нысанаға алынуы мүмкін екендігінің in vivo дәлелдерін береді және ARS-1620 перспективті терапиялық әлеуеті бар KRASG12C-спецификалық ингибиторлардың жаңа буынын білдіретінін көрсетеді», - деп атап өтті жетекші автор, Мэттью Р Джейнс, Wellspring Biosciences-тен PhD. Сан-Диего, Калифорния және әріптестер.
KRAS мутациялары ең жиі мутацияланған онкоген болып табылады және алдыңғы зерттеулер ісіктердің шамамен 30% RAS мутацияларын қамтитынын көрсетті. Белгілі бір ісік түрлерінде ерекше KRAS мутациялары басым. Мысалы, KRASG12C өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігінің (NSCLC) басым мутациясы болып табылады және ол ұйқы безі мен колоректальды аденокарциномаларда да кездеседі.
Таралуы мен онжылдық зерттеулеріне қарамастан, мутантты KRAS ісік пайда болу және клиникалық төзімділіктің орталық драйвері ретінде, мутантты KRAS қыңыр нысана болды.
Әртүрлі стратегиялар KRAS-ға бағытталған шағын молекулаларды анықтауға тырысты, бірақ олар жасушалардағы KRAS-тың шектелген басылуына әкелді. Бұл авторларды KRAS-ға тән ингибиторларды, соның ішінде KRAS-тың ЖІӨ-мен байланысқан күйімен байланысатын және оны белсенді емес конформацияда ұстайтын KRASG12C ингибиторларын (S-IIP) қоса алғанда, KRAS-спецификалық тежегіштерді жақсарту үшін қосылыс әзірлеуге түрткі болды.
Тиімді болу үшін ингибитор жоғары потенциалға және жылдам байланысу кинетикасына ие болуы керек. Сондай-ақ ол жылдам нуклеотидтік циклден өтетін KRAS-ның ЖІӨ-мен байланысты белсенді емес күйін ұстау үшін жеткілікті ұзақ уақыт бойы экспозиция мен ұзақтығын сақтау үшін оңтайлы фармакокинетикалық қасиеттерге ие болуы керек.
Зерттеушілер ARS-1620-ны дәрілік қасиеттерге ие және бірінші буын қосылыстарымен салыстырғанда потенциалды жақсартатын әзірледі және синтездеді. Содан кейін ісіктердегі KRAS-GTP тежеу үшін мақсатты толтыру жеткілікті екенін анықтау үшін мутант аллелі бар жасуша желілері бойынша тиімділік пен кинетика бағаланды.
Жасушалардың өсуін тежеу, сондай-ақ уыттылық потенциалын көрсете алатын спецификалық емес реакциялардың мүмкіндігі бағаланды.
Ақырында, in vivo мақсатты толтыруды бағалау үшін KRAS p.G12C бар белгіленген тері астындағы ксено трансплантат үлгілері бар тышқандарға бір реттік доза ретінде немесе күн сайын 5 күн бойы ауызша ARS-1620 берілді.
Тергеушілер ARS-1620 ісіктің айтарлықтай регрессиясымен дозаға және уақытқа тәуелді түрде ісік өсуін айтарлықтай тежегенін хабарлады.
Тышқандардағы NSCLC жасуша желілерінің бес ксеногрансплантат үлгісінде барлық модельдер екі-үш апталық емдеуден кейін жауап берді және бесеуінің төртеуі ісік өсуінің айтарлықтай басылуын көрсетті. Сонымен қатар, ARS-1620 жақсы төзімді болды, емдеу кезеңінде клиникалық уыттылық байқалмады.
«Жалпы, ARS-1620 NSCLC үлгілерінде бір агент ретінде кеңінен тиімді екендігінің in vivo дәлелі p.G12C KRAS мутациялары бар пациенттердің маңызды бөлігі KRASG12C бағытталған терапиядан пайда алуы мүмкін деген тұжырымдаманың дәлелін береді», - дейді авторлар.
Олар ARS-1620 күшті, селективті, ауызша биожетімді және жақсы төзімді болып табылатын тікелей KRASG12C шағын молекулалы ингибиторы екенін қосты.
Хабарлама уақыты: 22 мамыр 2018 ж