Miturut studi sing diterbitake ingsel,peneliti wis dikembangaké inhibitor tartamtu kanggo KRASG12C disebut ARS-1602 sing mlebu tumor regresi ing clurut.
"Panaliten iki nyedhiyakake bukti in vivo manawa KRAS mutant bisa ditargetake kanthi selektif, lan nuduhake ARS-1620 minangka generasi anyar inhibitor khusus KRASG12C kanthi potensial terapeutik sing janjeni," ujare panulis utama, Matthew R Janes, PhD, saka Wellspring Biosciences ing San Diego, CA, lan kolega.
Mutasi KRAS minangka onkogen sing paling umum dimutasi lan riset sadurunge nuduhake yen kira-kira 30% tumor ngemot mutasi RAS. Mutasi KRAS spesifik didominasi ing jinis tumor tartamtu. Contone, KRASG12C minangka mutasi utama ing kanker paru-paru non-sel cilik (NSCLC), lan uga ditemokake ing adenokarsinoma pankreas lan kolorektal.
Senadyan prevalensi lan dekade riset sing nyoroti KRAS mutan minangka pembalap utama tumorigenesis lan resistensi klinis, KRAS mutan wis dadi target sing bandel.
Macem-macem strategi wis nyoba kanggo ngenali molekul cilik sing ngarahake KRAS, nanging nyebabake nyuda KRAS ing sel. Iki motivasi penulis kanggo ngrancang senyawa kanggo nambah inhibitor KRAS-spesifik, kalebu saklar 2 kanthong (S-IIP) inhibitor KRASG12C sing ikatan lan reaksi karo negara GDP-bound KRAS, njebak ing konformasi ora aktif.
Supaya efektif, inhibitor kudu nduweni potensi dhuwur lan kinetika pengikat sing cepet. Uga kudu nduweni sifat farmakokinetik sing optimal kanggo njaga cahya lan durasi kanggo wektu sing cukup suwe kanggo njupuk negara KRAS sing ora aktif ing GDP sing ngalami siklus nukleotida kanthi cepet.
Penyidik ngrancang lan nyintesis ARS-1620 kanthi sifat obat-obatan, lan ningkatake potensi saka senyawa generasi pisanan. Efektivitas lan kinetika ngliwati garis sel kanthi alel mutan banjur ditaksir kanggo nemtokake manawa target pendhudhukan kanggo nyandhet KRAS-GTP ing tumor cukup.
Inhibisi pertumbuhan sel, uga kemungkinan reaksi non-spesifik sing bisa nunjukake potensial keracunan, dievaluasi.
Pungkasan, kanggo netepake pendhudhukan target ing vivo, ARS-1620 lisan diwenehake marang tikus kanthi model xenograft subkutan sing diadegake kanthi KRAS p.G12C minangka dosis siji, utawa saben dina kanggo 5 dina.
Penyidik lapurake yen ARS-1620 sacara signifikan nyandhet pertumbuhan tumor kanthi cara sing gumantung karo dosis lan wektu kanthi regresi tumor sing ditandhani.
Ing limang model xenograft saka garis sel NSCLC ing tikus, kabeh model nanggapi sawise perawatan rong nganti telung minggu, lan papat saka limang nuduhake penekanan pertumbuhan tumor sing signifikan. Kajaba iku, ARS-1620 ditrima kanthi apik tanpa keracunan klinis sing diamati sajrone periode perawatan.
"Secara kolektif, bukti in vivo manawa ARS-1620 sacara umum efektif minangka agen tunggal ing model NSCLC menehi bukti konsep manawa bagean signifikan pasien mutasi p.G12C KRAS bisa entuk manfaat saka terapi sing diarahake KRASG12C," ujare penulis.
Dheweke nambahake manawa ARS-1620 minangka inhibitor molekul cilik KRASG12C langsung sing kuat, selektif, bioavailable kanthi lisan, lan bisa ditoleransi kanthi apik.
Posting wektu: May-22-2018