で発表された研究によると、細胞、研究者らは、マウスの腫瘍退縮を誘導するARS-1602と呼ばれるKRASG12Cの特異的阻害剤を開発した。
「この研究は、変異型KRASが選択的に標的にできるという生体内証拠を提供し、ARS-1620が有望な治療可能性を持つ新世代のKRASG12C特異的阻害剤であることを明らかにした」と筆頭著者であるWellspring BiosciencesのMatthew R Janes博士は述べた。カリフォルニア州サンディエゴと同僚。
KRAS 変異は最も一般的に変異する癌遺伝子であり、これまでの研究では腫瘍の約 30% に RAS 変異が含まれることが示されています。特定の腫瘍タイプ内では、特定の KRAS 変異が優勢です。たとえば、KRASG12C は非小細胞肺がん (NSCLC) の主な変異であり、膵臓腺がんや結腸直腸腺がんにも見られます。
変異型 KRAS が腫瘍形成と臨床的抵抗性の中心的要因であることを強調する蔓延と数十年にわたる研究にも関わらず、変異型 KRAS は頑固な標的であり続けています。
KRAS を標的とする小分子を同定するためにさまざまな戦略が試みられてきましたが、細胞内の KRAS の抑制には限界がありました。このことから、著者らは、GDP結合状態のKRASに結合して反応し、KRASを不活性構造に捕捉するスイッチ2ポケット(S-IIP)KRASG12C阻害剤など、KRAS特異的阻害剤を改善する化合物を設計する動機となった。
効果を発揮するには、阻害剤の効力が高く、結合速度が速い必要があります。また、急速なヌクレオチドサイクルを経ている KRAS の GDP 結合不活性状態を捕捉するのに十分な時間、曝露と持続時間を維持するための最適な薬物動態特性も備えていなければなりません。
研究者らは、薬物のような特性を持ち、第一世代の化合物よりも効力が向上した ARS-1620 を設計および合成しました。次に、変異対立遺伝子を持つ細胞株全体の有効性と動態を評価して、腫瘍におけるKRAS-GTPを阻害する標的占有率が十分であるかどうかを判定しました。
細胞増殖の阻害、および毒性の可能性を示す非特異的反応の可能性が評価されました。
最後に、in vivo での標的占有率を評価するために、KRAS p.G12C を有する確立された皮下異種移植モデルを有するマウスに経口 ARS-1620 を単回投与として、または毎日 5 日間投与しました。
研究者らは、ARS-1620 が用量および時間依存的に腫瘍の増殖を有意に阻害し、顕著な腫瘍退縮を示したと報告しました。
マウスのNSCLC細胞株の5種類の異種移植モデルでは、すべてのモデルが2～3週間の治療後に反応し、5種類のうち4種類が腫瘍増殖の有意な抑制を示した。さらに、ARS-1620 は忍容性が高く、治療期間中に臨床毒性は観察されませんでした。
「総合すると、ARS-1620がNSCLCモデル全体で単剤として広く有効であるという生体内証拠は、p.G12C KRAS変異を有する患者のかなりの部分がKRASG12C指向の治療から恩恵を受ける可能性があるという概念の証拠を提供する」と著者らは述べた。
彼らは、ARS-1620は強力で選択的、経口で生体利用可能で忍容性の高い直接的なKRASG12C小分子阻害剤であると付け加えた。
投稿日時: 2018 年 5 月 22 日