Համաձայն ուսումնասիրության, որը հրապարակվել էԲջջային,Հետազոտողները մշակել են հատուկ արգելակիչ KRASG12C-ի համար, որը կոչվում է ARS-1602, որը մկների մոտ առաջացրել է ուռուցքի ռեգրեսիա:
«Այս ուսումնասիրությունը in vivo ապացույցներ է տալիս, որ մուտանտ KRAS-ը կարող է ընտրովի թիրախավորվել, և բացահայտում է ARS-1620-ը որպես KRASG12C-ին հատուկ ինհիբիտորների նոր սերունդ՝ խոստումնալից թերապևտիկ ներուժով», - նշել է առաջատար հեղինակ Մեթյու Ռ Ջեյնեսը, բ.գ.թ., Wellspring Biosciences-ից: Սան Դիեգո, Կալիֆորնիա և գործընկերներ:
KRAS մուտացիաները ամենատարածված մուտացիոն օնկոգենն են, և նախորդ հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ուռուցքների մոտավորապես 30%-ը պարունակում է RAS մուտացիաներ: Հատուկ KRAS մուտացիաները գերակշռում են հատուկ ուռուցքային տեսակների մեջ: Օրինակ, KRASG12C-ը գերակշռող մուտացիա է թոքերի ոչ մանրբջջային քաղցկեղի (NSCLC) ժամանակ, ինչպես նաև հայտնաբերված է ենթաստամոքսային գեղձի և հաստ աղիքի ադենոկարցինոմաներում:
Չնայած տարածվածությանը և տասնամյակների հետազոտություններին, որոնք կարևորում են մուտանտ KRAS-ը որպես ուռուցքի առաջացման և կլինիկական դիմադրության կենտրոնական շարժիչ, մուտանտ KRAS-ը եղել է համառ թիրախ:
Տարբեր ռազմավարություններ փորձել են բացահայտել փոքր մոլեկուլները, որոնք ուղղված են KRAS-ին, սակայն դրանք հանգեցրել են բջիջներում KRAS-ի սահմանափակ ճնշմանը: Սա դրդեց հեղինակներին նախագծել միացություն՝ բարելավելու KRAS-ին հատուկ ինհիբիտորները, ներառյալ անջատիչ 2-րդ գրպանի (S-IIP) KRASG12C ինհիբիտորները, որոնք կապում և արձագանքում են ՀՆԱ-ի հետ կապված KRAS վիճակին՝ փակելով այն ոչ ակտիվ կոնֆորմացիայի մեջ:
Արդյունավետ լինելու համար արգելակիչը պետք է ունենա բարձր ուժ և արագ կապող կինետիկա: Այն նաև պետք է ունենա օպտիմալ ֆարմակոկինետիկ հատկություններ՝ պահպանելու ազդեցությունը և տևողությունը բավական երկար ժամանակ՝ արագ նուկլեոտիդային ցիկլի ենթարկվող KRAS-ի ՀՆԱ-ի հետ կապված ոչ ակտիվ վիճակը գրավելու համար:
Հետազոտողները նախագծել և սինթեզել են ARS-1620-ը թմրամիջոցների նման հատկություններով և բարելավել ուժը առաջին սերնդի միացությունների նկատմամբ: Այնուհետև գնահատվել է մուտանտ ալելով բջջային գծերի արդյունավետությունը և կինետիկան՝ որոշելու համար, թե արդյոք ուռուցքներում KRAS-GTP-ն արգելակելու թիրախային զբաղվածությունը բավարար է:
Գնահատվել է բջիջների աճի արգելակումը, ինչպես նաև ոչ սպեցիֆիկ ռեակցիաների հնարավորությունը, որոնք կարող են ցույց տալ թունավորության հավանականությունը:
Վերջապես, նպատակային զբաղվածությունը in vivo-ում գնահատելու համար բերանային ARS-1620 տրվեց մկներին, որոնք ունեն KRAS p.G12C կրող ենթամաշկային քսենոփոխպատվաստման մոդելներ որպես մեկ դեղաչափ կամ օրական 5 օրվա ընթացքում:
Հետազոտողները զեկուցել են, որ ARS-1620-ը զգալիորեն արգելակել է ուռուցքի աճը չափաբաժնից և ժամանակից կախված եղանակով` նկատելի ուռուցքային ռեգրեսիայով:
Մկների NSCLC բջջային գծերի հինգ քսենոփոխպատվաստման մոդելներում բոլոր մոդելներն արձագանքեցին երկու-երեք շաբաթ բուժումից հետո, և հինգից չորսը ցույց տվեցին ուռուցքի աճի զգալի ճնշում: Ի լրումն, ARS-1620-ը լավ հանդուրժվել է առանց կլինիկական թունավորության բուժման ժամանակահատվածում:
«Ընդհանուր առմամբ, in vivo ապացույցը, որ ARS-1620-ը լայնորեն արդյունավետ է որպես մեկ դեղամիջոց NSCLC մոդելներում, ապացուցում է այն հայեցակարգը, որ p.G12C KRAS մուտացիաներով հիվանդների զգալի մասը կարող է օգտվել KRASG12C-ով ուղղված թերապիաներից», - ասում են հեղինակները:
Նրանք ավելացրել են, որ ARS-1620-ը ուղղակի KRASG12C փոքր մոլեկուլային արգելակիչ է, որն ուժեղ է, ընտրովի, բանավոր կենսամատչելի և լավ հանդուրժող:
Հրապարակման ժամանակը` մայիս-22-2018