Dapre yon etid ki te pibliye nanselil,chèchè yo te devlope yon inibitè espesifik pou KRASG12C ki rele ARS-1602 ki pwovoke regression timè nan sourit yo.
"Etid sa a bay prèv in vivo ki montre mutan KRAS ka vize oaza, epi li revele ARS-1620 kòm reprezante yon nouvo jenerasyon inibitè espesifik KRASG12C ak potansyèl terapetik pwomèt," te note otè prensipal Matthew R Janes, PhD, ki soti nan Wellspring Biosciences nan. San Diego, CA, ak kòlèg li yo.
Mitasyon KRAS yo se onkojèn ki pi souvan mitasyon ak rechèch anvan yo te montre ke apeprè 30% nan timè gen mitasyon RAS. Mitasyon espesifik KRAS domine nan kalite timè espesifik. Pou egzanp, KRASG12C se yon mitasyon dominant nan kansè nan poumon ki pa ti selil (NSCLC), epi li jwenn li tou nan adenokarcinom pankreyas ak kolorektal.
Malgre prévalence ak plizyè deseni rechèch ki mete aksan sou mutan KRAS kòm yon chofè santral nan tumorigenesis ak rezistans klinik, mutan KRAS te yon sib fè tèt di.
Yon varyete estrateji yo te eseye idantifye ti molekil ki vize KRAS, men yo te lakòz yon represyon limite nan KRAS nan selil yo. Sa a te motive otè yo pou yo desine yon konpoze pou amelyore inibitè KRAS-espesifik, ki gen ladan switch 2 pòch (S-IIP) KRASG12C inhibiteurs ki mare ak reyaji ak eta GDP-bound nan KRAS, pyèj li nan yon konfòmasyon inaktif.
Pou yo ka efikas, inibitè a dwe gen gwo puisans ak sinetik rapid obligatwa. Li dwe genyen tou pi bon pwopriyete farmakokinetik pou kenbe ekspoze ak dire pou yon tan ase tan pou kaptire eta inaktif GDP-bound KRAS sibi yon sik nukleotid rapid.
Envestigatè yo te fèt ak sentèz ARS-1620 ak pwopriyete ki sanble ak dwòg, ak amelyore puisans sou konpoze premye jenerasyon yo. Lè sa a, yo te evalye efikasite ak sinetik atravè liy selil yo ak alèl mutan pou detèmine si lokasyon sib pou anpeche KRAS-GTP nan timè yo te ase.
Anpèchman nan kwasans selil, osi byen ke posiblite pou reyaksyon ki pa espesifik ki ta ka endike potansyèl pou toksisite, yo te evalye.
Finalman, pou evalye sib lokatè nan vivo, oral ARS-1620 yo te bay sourit ak modèl xenograft lar etabli ki pote KRAS p.G12C kòm yon dòz sèl, oswa chak jou pou 5 jou.
Envestigatè yo rapòte ke ARS-1620 siyifikativman inibit kwasans timè nan yon fason ki depann de dòz ak tan ak regression timè ki make.
Nan senk modèl xenograft nan liy selil NSCLC nan sourit, tout modèl reponn apre de a twa semèn nan tretman, ak kat nan senk yo ekspoze siyifikatif repwesyon nan kwasans timè. Anplis de sa, ARS-1620 te byen tolere san yo pa obsève toksisite klinik pandan peryòd tretman an.
"Kolektivman, prèv nan vivo ki montre ARS-1620 se lajman efikas kòm yon ajan sèl atravè modèl NSCLC bay prèv konsèp ke yon pati enpòtan nan pasyan ki gen mitasyon p.G12C KRAS ka benefisye de terapi ki dirije KRASG12C," te deklare otè yo.
Yo te ajoute ke ARS-1620 se yon inibitè ti molekil dirèk KRASG12C ki pisan, selektif, biodisponib oral, ak byen tolere.
Tan poste: Me-22-2018