De réir staidéir a foilsíodh icill,d'fhorbair taighdeoirí coscán sonrach le haghaidh KRASG12C ar a dtugtar ARS-1602 a spreag aischéimniú siadaí i lucha.
“Soláthraíonn an staidéar seo fianaise in vivo gur féidir díriú go roghnach ar KRAS mutant, agus nochtann sé ARS-1620 mar ghlúin nua de choscóirí a bhaineann go sonrach le KRASG12C a bhfuil poitéinseal teiripeach dóchasach acu,” a thug an t-údar luaidhe faoi deara, Matthew R Janes, PhD, ó Wellspring Biosciences i San Diego, CA, agus comhghleacaithe.
Is iad sócháin KRAS na hoinicéin is coitianta a chabhraítear leo agus léirigh taighde a rinneadh roimhe seo go bhfuil sócháin RAS i thart ar 30% de na siadaí. Is mó sócháin sonracha KRAS laistigh de chineálacha ar leith siadaí. Mar shampla is sóchán ceannasach é KRASG12C in ailse scamhóg neamh-bheag cille (NSCLC), agus tá sé le fáil freisin in adenocarcinomas pancreatacha agus cholaireicteach.
In ainneoin leitheadúlacht agus fiche nó tríocha bliain an taighde a aibhsíonn mutant KRAS mar thiománaí lárnach tumorigenesis agus friotaíocht cliniciúil, tá mutant KRAS a bheith ina sprioc stubborn.
Tá iarracht déanta ag straitéisí éagsúla móilíní beaga a dhíríonn ar KRAS a aithint, ach tá cosc teoranta ar KRAS i gcealla mar thoradh orthu. Spreag sé seo na húdair chun cumaisc a dhearadh chun coscairí a bhaineann go sonrach le KRAS a fheabhsú, lena n-áirítear na coscairí lasc 2 phóca (S-IIP) KRASG12C a cheanglaíonn agus a imoibríonn le staid KRAS atá faoi cheangal ag OTI, agus é gafa i gcomhfhoirmiú neamhghníomhach.
Chun a bheith éifeachtach, ní mór don inhibitor potency ard agus cinéitic ceangailteach tapa. Caithfidh na hairíonna cógaschinéiteacha is fearr a bheith aige freisin chun nochtadh agus ré a choinneáil ar feadh achar fada go leor chun staid neamhghníomhach KRAS atá faoi cheangal OTI agus atá faoi thimthriall tapa núicléitíde a ghabháil.
Dhear agus rinne na himscrúdaitheoirí ARS-1620 a dhearadh agus a shintéisiú le hairíonna cosúil le drugaí, agus chuir siad feabhas ar chumas na gcomhdhúile den chéad ghlúin. Rinneadh measúnú ansin ar éifeachtúlacht agus cinéitic trasna línte cille leis an ailléil tsóiteáin chun a fháil amach ar leor an áitíocht sprice chun KRAS-GTP a chosc i siadaí.
Rinneadh measúnú ar chosc ar fhás cille, chomh maith leis an bhféidearthacht go ndéanfaí frithghníomhartha neamhshonracha a d'fhéadfadh an acmhainneacht le haghaidh tocsaineachta a léiriú.
Ar deireadh, chun an áitíocht sprice in vivo a mheasúnú, tugadh ARS-1620 ó bhéal do lucha a raibh múnlaí sean-shamhla xenograft subcutaneous orthu a raibh KRAS p.G12C orthu mar dháileog amháin, nó go laethúil ar feadh 5 lá.
Thuairiscigh na himscrúdaitheoirí gur chuir ARS-1620 bac suntasach ar fhás siadaí ar bhealach a bhí ag brath ar dháileog agus ar am le cúlchéimniú siadaí marcáilte.
I gcúig mhúnla xenograft de línte cille NSCLC i lucha, d'fhreagair na samhlacha go léir tar éis dhá nó trí seachtaine de chóireáil, agus léirigh ceithre cinn de na cúig cinn faoi chois suntasach ar fhás siadaí. Ina theannta sin, glacadh go maith le ARS-1620 agus níor breathnaíodh aon tocsaineacht chliniciúil le linn na tréimhse cóireála.
“Le chéile, soláthraíonn an fhianaise in vivo go bhfuil ARS-1620 éifeachtach go ginearálta mar ghníomhaire aonair ar fud samhlacha NSCLC cruthúnas coincheapa go bhféadfadh cuid shuntasach d’othair le sócháin KRAS p.G12C leas a bhaint as teiripí atá dírithe ar KRASG12C,” a dúirt na húdair.
Chuir siad leis go bhfuil ARS-1620 ina inhibitor díreach KRASG12C móilín beag atá cumhachtach, roghnaíoch, bith-infhaighte ó bhéal, agus dea-ghéilleadh.
Am postála: Bealtaine-22-2018