urtean argitaratutako ikerketa baten araberaZelula,ikertzaileek KRASG12C-ren inhibitzaile espezifiko bat garatu dute, ARS-1602 izenekoa, saguetan tumorearen erregresioa eragin zuena.
"Ikerketa honek KRAS mutantea selektiboki bideratu daitekeela frogatzen du in vivo, eta ARS-1620 potentzial terapeutiko itxaropentsuko KRASG12C-en inhibitzaile espezifikoen belaunaldi berri bat ordezkatzen duela erakusten du", adierazi du Matthew R Janes-ek, Wellspring Biosciences-eko doktoreak, egile nagusiak. San Diego, CA, eta lankideak.
KRAS mutazioak dira gehien mutatzen diren onkogeneak eta aldez aurretik egindako ikerketek frogatu dute tumoreen % 30ek gutxi gorabehera RAS mutazioak dituztela. KRAS mutazio espezifikoak nagusitzen dira tumore mota espezifikoetan. Adibidez, KRASG12C mutazio nagusia da biriketako minbizi ez-txikietan (NSCLC), eta pankreako eta kolorektaleko adenokartzinometan ere aurkitzen da.
KRAS mutantea tumorigenesiaren eta erresistentzia klinikoaren eragile nagusi gisa nabarmendu duten ikerketaren prebalentzia eta hamarkadetan izan arren, KRAS mutantea helburu burugogorra izan da.
Hainbat estrategiak KRAS helburu duten molekula txikiak identifikatzen saiatu dira, baina zeluletan KRASaren ezabaketa mugatua eragin dute. Horrek egileek KRAS-en inhibitzaile espezifikoak hobetzeko konposatu bat diseinatzera bultzatu zituen, besteak beste, KRASG12C switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C inhibitzaileak BPG-ra loturiko egoerarekin lotzen diren eta harekin erreakzionatzen duten, konformazio inaktibo batean harrapatuz.
Eraginkorra izateko, inhibitzaileak potentzia handia eta lotura-zinetika azkarra izan behar ditu. Era berean, propietate farmakokinetiko optimoak izan behar ditu esposizioa eta iraupena denbora nahiko luzean mantentzeko KRAS-ren BPGari loturiko egoera inaktiboa atzemateko nukleotidoen ziklo azkar bat jasaten.
Ikertzaileek ARS-1620 droga antzeko propietateekin diseinatu eta sintetizatu zuten, eta lehen belaunaldiko konposatuen aurrean potentzia hobetu zuten. Ondoren, alelo mutantea duten zelula-lerroen eraginkortasuna eta zinetika ebaluatu ziren tumoreetan KRAS-GTP inhibitzeko xede-okupazioa nahikoa zen zehazteko.
Zelulen hazkuntzaren inhibizioa, baita toxikotasun-potentziala adieraz dezaketen erreakzio ez-espezifikoen aukera ere ebaluatu ziren.
Azkenik, helburuko okupazioa in vivo ebaluatzeko, ahozko ARS-1620 eman zitzaien KRAS p.G12C duten larruazalpeko xenoinjerto eredu finkatuak dituzten saguei dosi bakar gisa, edo egunero 5 egunez.
Ikertzaileek jakinarazi zuten ARS-1620-k tumorearen hazkundea nabarmen inhibitu zuela dosiaren eta denboraren araberako modu batean, tumorearen erregresio nabarmenarekin.
Saguetan NSCLC zelula-lerroen bost xenograft ereduetan, eredu guztiek erantzun zuten bi edo hiru astez tratamenduaren ondoren, eta bostetatik lauk tumorearen hazkundearen murrizketa nabarmena erakutsi zuten. Horrez gain, ARS-1620 ondo toleratu zen tratamendu-aldian toxikotasun klinikorik ikusi gabe.
"Kolektiboki, ARS-1620 NSCLC ereduetan agente bakar gisa eraginkorra den in vivo frogak kontzeptuaren froga eskaintzen du p.G12C KRAS mutazioak dituzten pazienteen zati garrantzitsu batek KRASG12C-k zuzendutako terapietatik onuragarriak izan daitezkeela", adierazi dute egileek.
Gaineratu dute ARS-1620 KRASG12C molekula txikiko inhibitzaile zuzena dela, indartsua, selektiboa, ahoz bioerabilgarria eta ongi toleratua dela.
Argitalpenaren ordua: 2018-05-22