Laŭ studo publikigita enĈelo,esploristoj evoluigis specifan inhibitoron por KRASG12C nomitan ARS-1602 kiu induktis tumorregreson en musoj.
"Ĉi tiu studo provizas en vivan indicon, ke mutaciulo KRAS povas esti selekteme celita, kaj rivelas ARS-1620 kiel reprezentado de nova generacio de KRASG12C-specifaj inhibidores kun promesplena terapia potencialo," rimarkis ĉefaŭtoro, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences en San-Diego, CA, kaj kolegoj.
KRAS-mutacioj estas la plej ofte mutaciita onkogeno kaj antaŭa esplorado montris ke ĉirkaŭ 30% de tumoroj enhavas RAS-mutaciojn. Specifaj KRAS-mutacioj dominas ene de specifaj tumorspecoj. Ekzemple KRASG12C estas superrega mutacio en ne-malgrandĉela pulma kancero (NSCLC), kaj ĝi ankaŭ estas trovita en pankreataj kaj kolorektaj adenokarcinomoj.
Malgraŭ la tropezo kaj jardekoj da esplorado elstariganta mutaciulon KRAS kiel centra ŝoforo de tumorogenezo kaj klinika rezisto, mutaciulo KRAS estis obstina celo.
Gamo de strategioj provis identigi malgrandajn molekulojn kiuj celas KRAS, sed ili rezultigis limigitan subpremadon de KRAS ĉeloj. Ĉi tio instigis la aŭtorojn por desegni kunmetaĵon por plibonigi KRAS-specifajn inhibilojn, inkluzive de la ŝaltilo 2-poŝo (S-IIP) KRASG12C-inhibitoroj kiuj ligas kaj reagas kun la MEP-ligita stato de KRAS, kaptante ĝin en neaktiva formo.
Por esti efika, la inhibitoro devas havi altan potencon kaj rapidan ligan kinetikon. Ĝi ankaŭ devas havi optimumajn farmakokinetikajn trajtojn por konservi malkovron kaj daŭron por sufiĉe longa tempo por kapti la MEP-ligitan neaktivan staton de KRAS spertanta rapidan nukleotidciklon.
La esploristoj dizajnis kaj sintezis ARS-1620 kun drog-similaj propraĵoj, kaj plibonigis potencon super unuageneraciaj kunmetaĵoj. Efikeco kaj kinetiko trans ĉellinioj kun la mutaciulalelo tiam estis taksitaj por determini ĉu cela okupado por malhelpi KRAS-GTP en tumoroj estis sufiĉa.
Inhibicio de ĉelkresko, same kiel la ebleco de nespecifaj reagoj kiuj povis indiki la potencialon por tokseco, estis taksitaj.
Fine, por taksi celan okupadon en vivo, parola ARS-1620 ricevis al musoj kun establitaj subkutanaj ksenograftmodeloj portantaj KRAS p.G12C kiel ununura dozo, aŭ ĉiutage dum 5 tagoj.
La esploristoj raportis, ke ARS-1620 signife malhelpis tumoran kreskon laŭ dozo- kaj tempo-dependa maniero kun konsiderinda tumorregreso.
En kvin ksenograftmodeloj de NSCLC ĉellinioj en musoj, ĉiuj modeloj respondis post du-ĝis-tri semajnoj da terapio, kaj kvar el la kvin elmontris signifan subpremadon de tumorkresko. Krome, ARS-1620 estis bone tolerita sen observita klinika tokseco dum la terapioperiodo.
"Kolektive, la en viva evidenteco, ke ARS-1620 estas larĝe efika kiel ununura agento tra NSCLC-modeloj, provizas pruvon de koncepto, ke signifa parto de pacientoj kun p.G12C KRAS-mutacioj povas profiti el KRASG12C-direktaj terapioj," deklaris la aŭtoroj.
Ili aldonis, ke ARS-1620 estas rekta KRASG12C-malgranda molekula inhibitoro, kiu estas potenca, selektema, buŝe biodisponebla kaj bone tolerata.
Afiŝtempo: majo-22-2018