Sicondu un studiu publicatu incellula,i circadori anu sviluppatu un inhibitore specificu per KRASG12C chjamatu ARS-1602 chì induce a regressione di tumore in i topi.
"Stu studiu furnisce evidenza in vivo chì KRAS mutante pò esse selettivamente miratu, è revela ARS-1620 cum'è rapprisenta una nova generazione di inhibitori specifichi di KRASG12C cun potenziale terapeuticu promettente", hà dettu l'autore principale, Matthew R Janes, PhD, da Wellspring Biosciences in San Diego, CA, è i culleghi.
E mutazioni KRAS sò l'oncogenu mutatu più cumuni è a ricerca precedente hà dimustratu chì circa 30% di i tumuri cuntenenu mutazioni RAS. Mutazioni KRAS specifiche dominanu in i tipi di tumore specifichi. Per esempiu, KRASG12C hè una mutazione predominante in u cancer di pulmone non-small cell (NSCLC), è si trova ancu in adenocarcinoma pancreatic è colorectal.
Malgradu a prevalenza è decennii di ricerca chì mette in risaltu u KRAS mutante cum'è un mutore cintrali di a tumorigenesi è a resistenza clinica, u KRAS mutante hè statu un scopu stubborn.
Una varietà di strategie anu pruvatu à identificà e molécule chjuche chì miranu à KRAS, ma anu risultatu in una suppressione limitata di KRAS in e cellule. Questu hà motivatu l'autori à disignà un compostu per migliurà l'inhibitori specifichi di KRAS, cumpresu l'inhibitori di KRASG12C switch 2 pocket (S-IIP) chì si liganu è reagiscenu cù u statu ligatu à u GDP di KRAS, intrappulà in una conformazione inattiva.
Per esse efficace, l'inhibitore deve avè una putenza alta è una cinetica di ligame rapida. Deve ancu avè proprietà farmacocinetiche ottimali per mantene l'esposizione è a durata per un tempu abbastanza longu per catturà u statu inattivu di u GDP-bound di KRAS sottumessu à un ciculu rapidu di nucleotidi.
L'investigatori anu cuncepitu è sintetizatu l'ARS-1620 cù proprietà simili à a droga, è a putenza mejorata nantu à i composti di prima generazione. L'efficacità è a cinetica in e linee cellulari cù l'allele mutante sò state poi valutate per determinà se l'occupazione di destinazione per inibisce KRAS-GTP in i tumuri era abbastanza.
L'inibizione di a crescita di e cellule, è ancu a pussibilità di reazzioni micca specifiche chì puderanu indicà u potenziale di toxicità, sò stati valutati.
Infine, per valutà l'occupazione di destinazione in vivo, l'ARS-1620 orale hè stata data à i topi cù mudelli xenograft subcutaneous stabiliti chì portanu KRAS p.G12C cum'è una sola dosi, o ogni ghjornu per 5 ghjorni.
L'investigatore anu infurmatu chì ARS-1620 hà impeditu significativamente a crescita di u tumore in una manera dipendente da a dosa è u tempu cù una regressione di tumore marcata.
In cinque mudelli di xenograft di e linee di cellule NSCLC in i topi, tutti i mudelli rispundenu dopu à duie à trè simane di trattamentu, è quattru di i cinque mostravanu suppressione significativa di a crescita di tumore. Inoltre, ARS-1620 era ben toleratu senza toxicità clinica osservata durante u periodu di trattamentu.
"Cullittivamenti, l'evidenza in vivo chì ARS-1620 hè largamente efficace cum'è un agentu unicu in i mudelli NSCLC furnisce una prova di cuncettu chì una parte significativa di i pazienti cù mutazioni p.G12C KRAS pò esse benefiziunate da e terapie dirette da KRASG12C", dicenu l'autori.
Anu aghjustatu chì ARS-1620 hè un inibitore direttu di a molecule KRASG12C chì hè putente, selettivu, biodisponibile per via orale è ben tolleratu.
Tempu di Post: 22-May-2018