Nəşr edilən araşdırmaya görəhüceyrə,tədqiqatçılar KRASG12C üçün ARS-1602 adlı xüsusi bir inhibitor hazırladılar ki, bu da siçanlarda şiş reqressiyasına səbəb oldu.
Wellspring Biosciences-dən aparıcı müəllif Metyu R Janes, "Bu tədqiqat mutant KRAS-ın seçici şəkildə hədəfə alına biləcəyinə dair in vivo sübut təqdim edir və ARS-1620-nin perspektivli terapevtik potensiala malik KRASG12C-yə xüsusi inhibitorlarının yeni nəslini təmsil etdiyini göstərir" dedi. San Dieqo, CA və həmkarları.
KRAS mutasiyaları ən çox mutasiyaya uğramış onkogendir və əvvəlki tədqiqatlar göstərib ki, şişlərin təxminən 30%-də RAS mutasiyaları var. Xüsusi KRAS mutasiyaları spesifik şiş növləri arasında üstünlük təşkil edir. Məsələn, KRASG12C kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində (KHDAK) üstünlük təşkil edən mutasiyadır və o, həmçinin mədəaltı vəzi və kolorektal adenokarsinomalarda da rast gəlinir.
Mutant KRAS-ın şişlərin əmələ gəlməsinin və klinik müqavimətin mərkəzi sürücüsü olduğunu vurğulayan geniş yayılma və onilliklər ərzində aparılan tədqiqatlara baxmayaraq, mutant KRAS inadkar hədəf olmuşdur.
Müxtəlif strategiyalar KRAS-ı hədəf alan kiçik molekulları müəyyən etməyə çalışdı, lakin onlar hüceyrələrdə KRAS-ın məhdud şəkildə basdırılması ilə nəticələndi. Bu, müəllifləri KRAS-a xas inhibitorları, o cümlədən KRAS-ın ÜDM-ə bağlı vəziyyətinə bağlanan və onunla reaksiya verən 2-ci cib (S-IIP) KRASG12C inhibitorları da daxil olmaqla, onu qeyri-aktiv uyğunluqda saxlayan birləşmə dizayn etməyə sövq etdi.
Effektiv olmaq üçün inhibitor yüksək potensiala və sürətli bağlanma kinetikasına malik olmalıdır. O, həmçinin sürətli nukleotid dövrü keçirən KRAS-ın ÜDM-ə bağlı qeyri-aktiv vəziyyətini tutmaq üçün kifayət qədər uzun müddət ərzində məruz qalma və müddəti saxlamaq üçün optimal farmakokinetik xüsusiyyətlərə malik olmalıdır.
Tədqiqatçılar ARS-1620-ni dərmana bənzər xüsusiyyətlərə malik olan və birinci nəsil birləşmələrə nisbətən yaxşılaşdıran potensialı hazırlamış və sintez etmişlər. Şişlərdə KRAS-GTP-ni inhibə etmək üçün hədəf tutulmasının yetərli olub olmadığını müəyyən etmək üçün mutant alleli ilə hüceyrə xətləri üzrə effektivlik və kinetika qiymətləndirildi.
Hüceyrə artımının qarşısının alınması, eləcə də toksiklik potensialını göstərə bilən qeyri-spesifik reaksiyaların mümkünlüyü qiymətləndirilmişdir.
Nəhayət, in vivo hədəfin tutulmasını qiymətləndirmək üçün oral ARS-1620, KRAS p.G12C daşıyan subkutan ksenoqraft modelləri olan siçanlara bir doza olaraq və ya gündəlik 5 gün ərzində verildi.
Tədqiqatçılar bildirdilər ki, ARS-1620 şiş artımını nəzərəçarpacaq dərəcədə şiş reqressiyası ilə dozadan və zamandan asılı olaraq inhibə edib.
Siçanlarda NSCLC hüceyrə xəttinin beş ksenograft modelində bütün modellər iki-üç həftəlik müalicədən sonra cavab verdi və beşdən dördü şiş böyüməsinin əhəmiyyətli dərəcədə yatırılmasını nümayiş etdirdi. Bundan əlavə, ARS-1620 yaxşı tolere edildi və müalicə müddətində klinik toksiklik müşahidə olunmadı.
“Kollektiv olaraq, ARS-1620-nin NSCLC modelləri arasında tək bir agent kimi geniş təsirli olduğuna dair in vivo sübut, p.G12C KRAS mutasiyaları olan xəstələrin əhəmiyyətli bir hissəsinin KRASG12C-yə yönəldilmiş müalicələrdən faydalana biləcəyi konsepsiyasının sübutunu təmin edir” deyə müəlliflər qeyd ediblər.
Əlavə etdilər ki, ARS-1620 güclü, seçici, ağızdan bioavailable və yaxşı tolere edilən birbaşa KRASG12C kiçik molekul inhibitorudur.
Göndərmə vaxtı: 22 may 2018-ci il